花宝金基于“调气解毒”理论辨析卵巢癌转移复发治疗策略

引用：王林枫，李玥，阿依达娜•毛兰，胡越，郑广达，刘瑞，花宝金.花宝金基于“调气解毒”理论辨析卵巢癌转移复发治疗策略[J].中医药导报,2024,30(9):117-119,135.

卵巢癌是指来自卵巢上皮、生殖细胞、性腺间质及非特异性间质的原发性恶性肿瘤，其死亡率高居妇科恶性肿瘤首位[1]。其初期很少有明显症状，约75%的患者确诊时已属晚期阶段，并伴有多处癌转移，预后较差。手术切除与术后含铂类药物辅助化疗为现代医学主要的治疗方案，但相关研究表明，40%~60%卵巢癌转移患者治疗后会出现复发，且复发后患者多表现为化疗耐药，而再次使用化疗药物治疗有效率仅为10%~30%，且有效时间较短，仅为2~5个月[2-5]。临床复发后化疗耐药是导致晚期卵巢癌患者5年生存率仅为20%~30%的主要原因[6-7]。卵巢癌属于中医学所记载的“石瘕”“癥瘕”“肠蕈”等疾病范畴。随着中医药的不断发展，大量基础研究与临床研究已证明中医药介入卵巢癌转移复发阶段具有良好的成效，正在逐渐得到学者的重视。

花宝金，教授，全国优秀中医临床人才，从事中西医结合肿瘤防治工作三十余年，基于传统“扶正培本”肿瘤治疗思想并结合多年临床实践，提出“调气解毒”理论用于恶性肿瘤的防治。笔者有幸跟其学习，现将其“调气解毒”理论指导卵巢癌转移复发相关处方思路进行总结。

1  “气机失衡、癌毒伏聚”为卵巢癌转移复发的主要病机

肿瘤的转移复发主要责之于宿主微环境的异常。相关研究[8]指出：原位肿瘤组织分泌的细胞因子或者在外泌体作用下形成的一种有利于肿瘤细胞定植的、带有免疫抑制特征的炎症环境为肿瘤转移复发的主要原因之一。从中医学角度来看，气血津液代谢或转化失常是改变宿主微环境的的重要病理过程，而气机升降运动为人体气血津液代谢、转化的原动力，对于维系整个机体内部稳态环境起着关键性作用，故花宝金教授认为气机升降失衡为气血津液代谢异常的始发因素，亦是肿瘤转移复发的共性病机特点。

卵巢癌转移复发的气机失衡病机主要表现为脏腑气机升发不畅。《外科准绳》言：“忧怒郁遏，时时积累，脾气消阻，肝气横逆，遂成隐核。”其强调情志因素对癓瘕积聚的影响。卵巢癌术后患者多因躯体症状、治疗不良反应及心理压力等因素而情志不舒，表现为焦虑、抑郁等不良情绪。中医学认为郁久伤肝，而肝属木脏，其气升发。卵巢癌术后患者若肝郁日久，则肝气升发受到郁阻，成为气滞之证。气滞则津血不行，滞留成为痰瘀等病理产物。肝郁气不得升发，则痰瘀随肝之经络阻于少腹，与术后残余癌毒相互作用造成肿瘤转移复发。现代研究亦发现，抑郁、焦虑等不良情绪是导致卵巢癌转移复发风险增加的重要因素之一。其内在机制可能为不良精神因素通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的持续兴奋作用，抑制T细胞，降低机体免疫功能，最终导致肿瘤转移复发[9]。

卵巢癌本为消耗性疾病，加之手术创伤、化疗药毒等不断损害脏腑功能，致使人体正气不足，从而抑制免疫相关反应。研究[10]认为正气亏虚为肿瘤转移复发前龛环境形成的重要原因。其实质为人体局部免疫抑制，难以清除循环肿瘤细胞，形成肿瘤转移前生态位，从而允许肿瘤细胞到达并定植于虚弱之脏腑，造成肿瘤的复发与转移。正如《临证指南医案》言“最虚之处，便是容邪之处”。故而扶正培本为卵巢癌转移复发的重要治则，而人体之正气主要来源于脾对水谷精微物质的转化。转化过程则依赖于脾气升散与肝气升达。脾气升清，转运水谷而成为人体所需之气血津液。肝气升达疏泄，则助脾之运化。二者相辅相成，肝气升达实赖于脾土之左旋，脾气升散则依于肝木之疏泄，故“土得木而达，木得土而荣”。卵巢癌患者因情志不舒，肝气郁滞不解，难以疏泄以助脾之升清，同时精微物质难以依赖清阳上升而濡养肝气以助其升发，形成恶性循环。人体正气乏源，加之残余肿瘤细胞自身消耗及治疗副作用进一步耗伤人体正气，形成卵巢癌转移复发的前提条件。正如《类经·二十二卷·针刺类》所言：“卫气，脾气也。脾气不能营运，故邪得聚而居之……下管虚则邪气胜之，积聚以留，留则痈成。”

《温疫论》云：“无故自复者，以伏邪未尽。”“癌毒伏聚”为卵巢癌转移复发的关键诱因。外科手术虽能够直接切除原发病灶，然而癌毒随气机流动走窜，遍布周身，仅通过手术难以完全祛除。残余癌毒仍留于体内，成为伏邪伺机而发[11]。现代医学亦发现肿瘤术后患者外周血液中仍存在循环肿瘤细胞，进而存在诱发肿瘤转移复发的可能[12]。同时在肝脾气机升发不畅的病理条件下所内生的痰瘀等病理产物，日久则化浊生毒并与残余癌毒相互搏结，在人体正虚条件下不断促进癌毒进展。如《疡科心得集》所言：“癌瘤者，非阴阳正气所结，乃五脏瘀血浊气痰滞而成。”现代研究亦发现，血液高凝状态更有利于形成癌栓和肿瘤细胞着床的肿瘤微环境，从而促进肿瘤细胞侵袭[13]。痰邪流窜不定，随气机升降而布散全身，如医家朱丹溪所言，“痰之为物，随气升降，无处不到”。痰邪又具有黏滞的特点，从而易于聚集癌毒而留着于身体局部虚弱之处而导致肿瘤转移复发。现代研究[14-16]发现，中医学所述痰邪的病理变化与肿瘤细胞黏附表面因子的表达密切相关，且化痰类中药能够有效降低E-cad、GMP-40等黏附分子的表达，并影响肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤细胞上皮间质转化过程，从而达到抑制肿瘤转移复发的目的。

2  调气解毒为主要治法

根据卵巢癌转移复发的病因病机，“气机失衡”为发病之本，治当调衡气机以固本；“癌毒伏聚”为直接诱因，治当解毒抗癌以抑制肿瘤进展。“调气”与“解毒”两法并用以治疗卵巢癌转移复发。

2.1  升发肝脾，治病求本  “肝脾气机升发不及”为卵巢癌转移复发的基本病机。花宝金教授临床治疗注重调衡气机之法，治病求本。在治疗中升发肝气当顺从肝之刚脏特性，用药处方当以“柔”为宜，治法以“和”为度。如《类证治裁》所言：“肝为刚脏，职司疏泄，用药不宜刚而宜柔，不宜伐而宜和。”临床常根据不同卵巢癌患者证候特点辨证论治，若患者气血郁滞，寒湿偏重，症见腹部肿块坚硬、疼痛、畏寒肢冷等，常以古方橘核丸加减以行气活血，祛寒散结；若患者情绪不畅，表现为焦虑、抑郁等，常用柴胡、吴茱萸等辛味散发之品才能合于木气升达之性，同时配以白芍、当归等药养血柔肝、调和肝气；若患者肝郁日久，肝气进一步郁陷则化火升窜，四处为害，症见心烦口苦、大便秘结、舌红、脉沉数等，花宝金教授常以四逆散合升降散配以柏子仁等方药以升降共制、调达肝气，使郁热宣透。对于卵巢癌转移复发患者肝郁症状较轻、情绪可自我改善者，花宝金教授常在诊治过程中对患者进行心理疏导，帮助患者树立对肿瘤疾病的正确认识，并提倡练习八段锦、太极拳等中医导引之术，通过肢体运动、呼吸吐纳与精神调节等方式，以调身、调气、调心的方式达到调衡气机、和以治之的目的。相关研究[17]已证明，具有疏肝解郁功效的方剂能够有效降低肿瘤患者血清中的血管内皮生长因子、血清微量DNA含量，从而改善机体失调内环境，抑制肿瘤微转移。

肝脾气机运动相辅相成。卵巢癌患者肝气疏泄不利脾气亦难以升清、布散精微，加之肿瘤治疗副作用影响，脾胃所运化之中气渐衰，难以斡旋中焦气机升降之枢纽。气血津液转运失其动力，正气亏虚难以抗邪，从而加剧肿瘤进展。故在兼顾肝郁气不得升达之病机基础上，花宝金教授亦强调升举中气以扶正培本应贯穿于卵巢癌转移复发治疗的始终，临床常使用张锡纯所创之“理郁升陷汤”加减。方中黄芪补气升阳，柴胡疏达肝气兼助黄芪升提，当归配乳香、没药活血补血，而桂枝“其性本条达，能引脏腑之真气上行”。故诸药合用，气血之陷者得升、郁者得舒、虚者得复。同时花宝金教授认为，治疗要顺应脾脏特性，升举肝气同时着重甘淡滋脾、养阴和营，常用山药、扁豆、白芍、黄精、甘草等药物。正如《素问·刺法论篇》所言：“欲令脾实……宜甘宜淡。”若补脾后气滞而不运者，宜醒脾调气，避免“壅补”滞遏气机，药用苍术、陈皮、豆蔻、木香、砂仁等，使补中寓消，以恢复脾运、补益正气，遏止卵巢癌进展。临床研究[18]亦发现，以黄芪、党参、白术等组成的温阳益气健脾方治疗晚期卵巢癌具有良好的疗效，能提高患者CD3+、CD4+、CD8+和NK细胞等免疫指标水平，进一步证明了温阳益气健脾类中药能够有效阻止肿瘤进展并能够提高患者的免疫功能。

2.2  解毒抗癌，消除诱因  《金匮要略心典》言：“毒者，邪气蕴蓄不解之谓。”因肝脾运化失调而内生的痰瘀等病理产物，常因人体气机失衡多难以自行消解，长期凝聚体内并与残余癌毒相结化生浊毒，从而诱使肿瘤转移复发。其中卵巢癌痰毒者常顽固难愈，多发生在卵巢癌肺转移阶段，常表现为咳嗽咳痰、水肿、头重昏蒙、舌苔厚腻、脉滑等症。花宝金教授临床治疗常以解毒化痰法，选用半夏厚朴汤、瓜蒌薤白半夏汤、二陈汤等方剂，并配以化痰毒类中药，如山慈菇、猫爪草、僵蚕、薏苡仁等。瘀毒者多发生于卵巢癌肝、骨转移后，常表现为疼痛明显，痛有定处，出血，舌暗，脉涩等症。花宝金教授常选用少腹逐瘀汤配以莪术、三棱等活血化瘀，并加以水蛭、土鳖虫、全蝎等虫类药逐瘀通络解毒。《神农本草经》记载：“水蛭味咸平，主逐恶血、瘀血、月闭，破血瘕积聚。”临床针对卵巢癌瘀毒表现者应用多取得良好疗效。

但痰瘀等病理产物多为肝脾气机失衡日久而缓慢形成，残余之癌毒亦隐匿潜伏，故在肿瘤早期反映于机体的症状并不明显，临床往往存在“无证可辨”的现象。此时现代医学肿瘤相关实验室指标配合中医四诊合参，亦可指导处方用药，起到“无证施治”的作用[19]。例如卵巢癌早期血液中肿瘤标志物持续性升高或显著高于正常值，常提示癌毒邪盛，花宝金教授此时治疗常在调衡肝脾气机基础上配以解毒抗癌之法，以达到正复邪去、清肃余毒的作用。一项临床研究[20]发现，减毒抑癌汤（白花蛇舌草、仙鹤草、甘草、川芎、胡椒、莪术等）能降低晚期卵巢癌患者血清癌抗原125（CA125）、癌抗原199（CA199）、人附睾蛋白4（HE4）等肿瘤标志物水平，证明了解毒抗癌类中药抑制肿瘤的良好效果。

3  验案举隅

患者，女，62岁，2022年11月20日初诊。主诉：发现卵巢恶性肿瘤3年9个月余。患者3年前因腹部不适就诊于当地医院，腹部CT提示：卵巢肿物占位，高度怀疑恶性肿瘤，盆腔腹膜及肠系膜多发淋巴结，考虑转移。随后行3周期新辅助化疗，具体剂量不详。后于当地医院行全子宫+双侧附件+大网膜+阑尾切除术，术后病理报告示：浆液性腺癌；术后行紫杉醇联合卡铂化疗治疗2个疗程，治疗后复查CA125为40.56 U/mL，改为异环磷酰配合吉西他滨治疗4周期。化疗结束后定期复查肿瘤标志物仍升高，提示可能化疗耐药，开始口服阿帕替尼治疗1个月，具体剂量不祥，治疗效果不佳，后于天津某肿瘤医院，行多美素加奥沙利铂治疗5周期。化疗周期结束后复查CA125为623 U/mL。刻下症见：乏力，焦虑，咳痰，色黄，胸闷，无腹胀、腹痛，纳呆，眠可，二便调；舌质暗，苔黄腻，脉细涩。西医诊断：卵巢恶性肿瘤术后，盆腔腹膜及肠系膜转移；浆液性腺癌Ⅲb期。中医诊断：石瘕（肝郁脾虚、痰毒瘀结证）。治法：疏肝健脾，化痰祛瘀，解毒抗癌。方选橘核丸加减，处方：黄芪30 g，柴胡10 g，桂枝9 g，川楝子9 g，醋青皮9 g，盐橘核12 g，乌药9 g，陈皮9 g，白术15 g，制胆南星12 g，海藻15 g，醋莪术9 g，山慈菇12 g，皂角刺12 g，肉桂6 g，黑顺片9 g，白花蛇舌草15 g，半枝莲15 g。14剂，1剂/d，水煎服，分早晚2次温服。

2诊：2022年12月10日。患者述乏力好转，胸闷，仍焦虑，偶咳痰，色白，纳可，眠差，二便调。舌质暗，苔白腻，脉细涩。CA125：515 U/mL。予初诊处方加全蝎6 g，重楼12 g，苍术15 g，白豆蔻10 g，薏苡仁30 g，合欢皮15 g。煎服法同前。

后以此方随证加减治疗，近期随访患者自末次化疗后至末次门诊复诊（2023年11月）阶段，CA125波动在55~136 U/mL，疗效评价为SD（疾病稳定），病情控制稳定，无不适症状。 

按语：本例患者为卵巢癌术后多次化疗后耐药，症见乏力，焦虑，咳痰，色黄，胸闷，无腹胀、腹痛，纳呆，眠可，二便调，舌质暗，苔黄腻，脉细涩。四诊合参辨病为石瘕，病位在肝、脾、胞宫，病性属虚实夹杂，证属肝郁脾虚，痰毒瘀结，治以疏肝健脾、化痰散瘀、解毒抗癌。选方以橘核丸加减。《血证论》记载：“石瘕肠覃，状如怀子，腹日以大，月事以时下者为肠覃，以寒客于肠外，气病而血不病也，宜橘核丸主之。”《医学心悟杂症要义》言：“橘核丸，通治癥瘕痃癖。”可见橘核丸是古代常用于治疗石瘕的良方。方中橘核、川楝子、木香入厥阴肝经，走气分而行气通络，疏达肝气；积聚日久不断耗伤正气，故配以黄芪、白术健脾益气，升提气机。《灵枢·水胀篇》记载：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得营，因有所系，癖而内生，恶气乃起，息肉乃生。”寒邪亦是石瘕形成的重要病理因素，故配伍乌药、肉桂、附子等辛温之品温阳散寒。针对气机失衡之痰瘀病理产物，选用莪术、桃仁、延胡索入血分以活血化瘀；皂角刺、制胆南星、山慈菇、海藻消痰软坚。同时根据现代药理学研究，选用半枝莲、白花蛇舌草等具有解毒抗癌作用的中草药。研究[21]表明，白花蛇舌草与半枝莲药对组合的25个活性成分与36个宫颈癌疾病治疗靶点密切相关，可作用于MAPK、PI3K/AKT、PTGS2等多条信号通路，能够有效遏制卵巢癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡。

2诊患者热象减轻，但苔仍白腻，故加用白豆蔻、苍术、薏苡仁增强全方燥湿化痰之功效。患者仍肝气不舒，故焦虑、眠差，加用合欢皮解郁安神。同时根据西医肿瘤标志物CA125指标，判断患者体内癌毒仍盛，故加用重楼、全蝎等解毒之品。诸药合用，共奏疏肝健脾、化痰祛瘀、解毒散结之功。

4  小    结

卵巢癌的转移复发一直是临床治疗的难点，特别是停铂化疗间期是临床治疗的关键点，对于后续方案选择及疗效预后具有重要的意义。在此期间中医药治疗成为提高疗效的关键。针对卵巢癌的病机特点，花宝金教授以“调气解毒”法贯穿于卵巢癌治疗的始终，以期延长转移复发的卵巢癌患者的生存周期，改善患者的生活质量。

参考文献

[1] FEHRINGER G， KRAFT P， PHAROAH P D， et al. Cross-cancer genome-wide analysis of lung， ovary， breast， prostate， and colorectal cancer reveals novel pleiotropic associations[J]. Cancer Res，2016，76(17)：5103-5114.

[2] 张志方，席晓薇，祖剑飞，等.复发性上皮性卵巢癌的药物治疗及进展[J].实用药物与临床，2019，22(5)：452-455.

[3] 夏杨，吴海根，吴澜，等.复发性上皮性卵巢癌治疗时机及治疗方案的选择对预后的影响[J].实用癌症杂志，2016，31(12)：2047-2050.

[4] 吴芳芳，陈慧，张兰.多柔比星脂质体联合贝伐珠单抗治疗铂类耐药型复发性卵巢癌的临床疗效和安全性观察[J].肿瘤药学，2022，12(5)：620-625.

[5] LEUNG S O A， KONSTANTINOPOULOS P A. Advances in the treatment of platinum resistant epithelial ovarian cancer： An update on standard and experimental therapies[J]. Expert Opin Investig Drugs，2021，30(7)：695-707.

[6] SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L， et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021， 71(3)：209-249.

[7] ZHANG H， LIU T， ZHANG Z， et al. Integrated proteogenomic characterization of human high-grade serous ovarian cancer[J].Cell，2016，166(3)：755-765.

[8] GERSTBERGER S， JIANG Q W， GANESH K. Metastasis[J].Cell，2023，186(8)：1564-1579.

[9] REICHE E M V， NUNES S O V， MORIMOTO H K. Stress， depression， the immune system， and cancer[J].Lancet Oncol，2004，5(10)：617-625.

[10] 孙睿博，韩钦芮，徐萌，等.肿瘤转移前龛环境的正虚痰瘀病机探讨[J].中华中医药杂志，2021，36(6)：3529-3532.

[11] 郑红刚，侯炜，花宝金.调气解毒法的学术内涵及其在肿瘤防治中的实践[J].中医杂志，2022，63(21)：2023-2028， 2036. [12] PEREIRA-VEIGA T， SCHNEEGANS S， PANTEL K， et al. Circulating tumor cell-blood cell crosstalk： Biology and clinical relevance[J]. Cell Rep，2022，40(9)：111298.

[13] 何杰，刘槟，王菁，等.从血小板探讨血瘀证与肿瘤化疗耐药的关系及活血法作用机制[J].世界中医药，2023，18(3)：440-444.

[14] 石变，袁秀霞，秦志丰，等.论痰浊内阻与肿瘤发生[J].中华中医药杂志，2012，27(9)： 2389-2393.

[15] 张申，魏品康，何金，等.金龙蛇方对人胃癌MKN-45裸小鼠原位移植瘤生长转移及多种粘附分子蛋白表达的影响[J].肿瘤，2006，26(6)：519-524.

[16] 张玉人.扶正祛毒方及其单体成分贝母素经干预乳腺癌干细胞所诱导上皮—间质转化防治乳腺癌转移的机制研究[D].北京：北京中医药大学，2014.

[17] 管京京，刘立萍，李然.从“毒邪伏络”论疏肝健脾方对乳腺癌微转移的影响[J].辽宁中医杂志，2021，48(10)：73-75.

[18] 方莹，邢伟，王武亮.温阳益气健脾汤剂结合化疗对晚期卵巢癌患者免疫功能及血清HE4、CA125水平的影响[J].中华中医药杂志，2019，34(6)：2819-2822.

[19] 何泽民.中医学微观辨证的属性及其指导意义[J].中国中西医结合杂志，2017，37(8)：1000-1002.

[20] 杨颖倩，管群，周洪亮.减毒抑癌汤对晚期卵巢癌患者免疫功能、肿瘤标志物及生活质量的影响[J].吉林中医药，2023，9(4)：436-439.

[21] 吴朗杰，赵春燕，战丽彬.基于网络药理学和分子对接研究白花蛇舌草和半枝莲药对治疗宫颈癌的作用机制[J].中草药，2021，53(4)：1049-1058.