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齐元富运用药对治疗肝癌经验

发布时间:2023-11-06点击量:337

引用:张杰翔,袁伟琛,夏蕾,齐元富.齐元富运用药对治疗肝癌经验[J].中医药导报,2023,29(3):202-205.


肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一种高死亡率的原发性肝癌。全球第5大常见恶性肿瘤,是一种全球范围最常见的恶性肿瘤,尤其是在亚洲、非洲和南部欧洲。据统计,我国肝癌年发病人数约37.0万,位居我国恶性肿瘤发病率第4位(26.92/10万);年死亡人数约32.6万,位居我国恶性肿瘤死亡率第2位(23.72/10万)。肝癌已成为中国第二大肿瘤致死病因,严重威胁人民群众的生命和健康[1-2]。肝癌的发病与病毒性肝炎、饮酒、肝硬化、黄曲霉毒素暴露、遗传等因素有关[3]。现代医学常用的治疗方法有手术切除、经动脉化疗栓塞、射频消融、放化疗和靶向药物治疗等,但伴随着许多问题:如不符合手术指征、放疗后出现放射性炎症以及化疗后骨髓抑制、肝肾功损害等。近年来中医药在控制肝癌细胞进展、减轻临床症状、提高机体免疫功能和减轻毒副反应等方面取得了良好疗效[4]。

齐元富教授,博士生导师,享受国务院特殊津贴,山东省名中医,国家“中医内科学”重点学科及国家中医药管理局重点学科“中医肿瘤学”学科带头人。齐元富教授潜心临床三十载,在中西医结合防治肝癌方面建树颇丰。临证时,其善用药对配伍论治肝癌,组方严谨。药对一般为两味中药配对应用,故又称“对药”“兄弟药”“姊妹药”。药对既可相互协同增强疗效,又能相互制约减轻毒性。被誉为众方之祖的《伤寒论》《金匮要略》中就包含大量符合上述特点的药对。笔者有幸跟师随诊,收获良多,现将齐元富教授运用药对治疗肝癌的经验总结如下,以飨同道。

1 肝癌的病因病机

中医古籍中无肝癌之名,根据症状、病因、病机及辨治的相似性,多将肝癌论述为“肝积”。其他则散见于“癥瘕”“积聚”“鼓胀”“黄疸”“痞气”“癖黄”等病的论述。齐元富教授认为肿瘤局部的压迫、浸润和转移后的症状是肝癌的主要临床表现,如右胁下痛、食欲不振、消瘦、乏力或黄疸或昏迷等。肝藏血,主疏泄,可调畅气机,其性主升。若脾肾亏虚,气血虚弱,加之情志内伤、饮食不节、外感六淫、邪毒结聚,气滞、血瘀、痰湿、热毒蕴结于肝以致肝失疏泄,各种病理产物蕴结成块,瘀滞成积,发为肝癌。本病病位在肝,肝的疏泄功能异常为其基本病机。因肝胆相表里,排泄胆汁,通道相连;又肝克脾,肝病传脾,脾胃为生化之源濡养肝脏。肝肾同源,肝阴耗极则伤肾,肾阴精充养肝阴,故肝癌与胆、脾、胃、肾密切相关。齐元富教授认为肝癌早期肝失于疏泄,以标实为主;中期木郁土虚,肝脾不调,以虚实夹杂为主;晚期则耗气伤阴,精亏血少,以脾肾亏虚为甚。治疗肝癌要扶正祛邪,扶正重在健脾益气、补益肝肾,祛邪重在活血化瘀、清热解毒、行气化湿。临床上灵活用药,方随证立。

2 临床常用药对

2.1 柴胡与白芍 柴胡味苦,性微寒,归肝、胆经,可和解表里,疏肝升阳。白芍味苦、酸,性微寒,归肝、脾经,可平肝止痛,养血调经,敛阴止汗。齐元富教授认为肝癌本虚标实。因肝主疏泄,调畅一身之气机,若情志久郁,气机不利,肝失于疏泄,气血运行阻滞则气滞血瘀,出现胁痛、右上腹肿块等症状。柴胡为治疗肝气郁结之要药,既疏肝解郁,又升举阳气,故可用于肝郁气滞之实证,又能用于中气不足之虚证,且肿瘤患者多情志抑郁,柴胡解郁之功尤其适宜。白芍能养血而柔肝,缓急而止痛,能敛阴而平抑肝阳,可用于肝气不和所致的胸胁疼痛。两者合用,一疏一敛,一散一收,调气养血,升阳又可敛阴,疏肝又可补血,敛肝又可理气,疏柔结合,符合肝“体阴而用阳”之特点,从而发挥肝藏血、主疏泄的功能。《药品化义》曰:“或两胁刺痛,用柴胡清肝散以疏肝胆之气,诸症悉愈。凡肝脾血虚,骨蒸发热,用逍遥散,以此同白芍抑肝散火,恐柴胡性凉,制以酒拌,领入血分,以清抑郁之气,而血虚之热自退。”现代药理研究表明柴胡皂苷D可通过血管内皮生长因子和血管生成素-2信号通路抑制肝癌SMMC-7721细胞的生长和增殖[5]。白芍有具有镇痛、保肝、调节免疫等作用,可用于治疗癌性疼痛、慢性乙型肝炎等[6]。齐元富教授临床上治疗肝郁血虚型肝癌时常用此药对,柴胡常用量为15 g,白芍常用量为60 g。

2.2 延胡索与川楝子 延胡索味辛、苦,性温,归肝、脾经,长于活血,利气,止痛。川楝子味苦,性寒,归肝、小肠、膀胱经,长于舒肝行气止痛,驱虫。《本经逢原》云:“川楝,苦寒性降,能导湿热下走渗道,人但知其有治疝之功,而不知其荡热止痛之用。……夫疝瘕皆由寒束热邪,每多掣引作痛,必需川楝之苦寒,……设痛之从上而下注者,法当辛温散结,苦寒良非所宜,诸痛皆尔,不独疝瘕为然”。齐元富教授认为肝癌久病,情志抑郁,肝气失调停滞,久而化火。火毒炽烈,症见暴躁易怒、口苦咽干、胸腹胁肋疼痛,时发时止,且癌痛常贯穿该病始终,严重影响患者的生活质量。患者多舌红苔黄,脉弦数。延胡索辛苦温通,可活血行气,尤善于止痛;川楝子苦寒降泄,行气止痛的同时又能疏肝泄热。两者一温一寒、一通一降。齐元富教授临床上常搭配延胡索与川楝子治疗肝癌,以此疏肝泄热,行气活血止痛,气行血畅,肝热消散,则疼痛自止。延胡索中的主要镇痛物质为延胡索乙素,且延胡索总生物碱可使人肝癌细胞Hep G2细胞周期阻滞在S期,能显著改变其mi RNA的表达[7]。川楝子中的川楝素可以抑制人肝癌细胞SMMC-7721、Hep3B增殖,促进其凋亡[8]。延胡索常用量为30 g,川楝子常用量为9 g。

2.3 猪苓与茯苓 猪苓味甘、淡,性平,归肾、膀胱经,可利水渗湿。茯苓味甘、淡,性平,归心、肺、脾、肾经,可利水渗湿,健脾宁心。肝与脾存在相克关系,脾乃后天之本,气血生化之源。肝郁日久则传病于脾,形成肝郁脾虚之象。齐元富教授认为肝癌以脏腑气血亏虚为本。肝失疏泄,气血运行不畅,影响肺、脾、肾通调水道的功能。脾虚湿困致水湿内停,或因湿生热,湿热蕴结肝胆,可见下肢浮肿、腹水、黄疸等。《金匮要略》曰:“夫治未病者,见肝之病,知肝传脾,当先实脾”。猪苓与茯苓均性平味甘淡,利水渗湿。猪苓淡渗利湿能力更强,《长沙药解》谓:“猪苓,渗利泄水,较之茯苓更捷。”茯苓则兼具健脾宁心之效。《本草纲目》言其“猪苓淡渗,气升而又能降,故能开腠理,利小便,与茯苓同功,但入补药不如茯芩也。”故齐元富教授常选取猪苓与茯苓搭配治疗脾虚湿困所致的水肿胀满、小便不利,如肝癌中晚期患者存在脾功能亢进,常见低蛋白血症、腹水等症状。两者配伍相须为用,扶正祛邪兼顾,可以增强利水渗湿的作用。猪苓多糖具有抗肿瘤和提高乙肝病毒阴转率的作用,对于预防肝癌的发病有重要意义[9]。茯苓多糖可保肝、增强免疫功能,对S180、EAC两种瘤株的抑制作用与口服5-Fu相似,且茯苓多糖毒性较低[10]。临床上两药常用量均为30 g。

2.4 瓦楞子与青礞石 瓦楞子味咸,性平,归肺、胃、肝经,长于消痰化瘀,软坚散结,制酸止痛。青礞石味甘、咸,性平,归肺、心、肝经,长于坠痰下气,平肝镇惊。《圣济总录》云:“积气在腹中,久不差,牢固推之不移者,……按之其状如杯盘牢结,久不已,令人身瘦而腹大,至死不消。”上腹部结块、进行性肝肿大,质地坚硬而拒按是肝癌的特征性体征之一,多由于脾虚湿困,水湿失于运化而聚湿成痰,痰结血瘀滞积于肝。中医素有“百病皆因痰作祟”“痰为诸病之源,怪病皆由痰成”的说法,故齐元富教授临证治疗肝癌常以治痰为切入点,善用瓦楞子和青礞石相伍以消痰散结抗肿瘤。瓦楞子具有消痰化瘀,软坚散结之功,用于治疗顽痰积结,癓瘕痞块。《医林纂要》载:“去一切痰积,血积,气块,破症瘕,攻瘰疬。”青礞石为坠痰要药,常用于顽痰胶结之证。缪希雍:“礞石禀石中刚猛之性,体重而降,能消一切积聚痰结,消积滞,坠痰涎,诚为要药。”两药入肝经,均可消痰攻积。瓦楞子又可化瘀散结止痛,青礞石又可平肝镇惊。两者相辅相成,攻中有和,标本兼治,既化痰祛瘀又平和肝之阴阳,使肝气调和畅达。同时两药合用可降逆止呕、制酸止吐,可用于治疗肝气上逆、胃气不降之恶心呕吐。现代研究表明瓦楞子的主要成分为碳酸钙。一种新型的纳米碳酸钙颗粒能显著地提高小鼠乳腺癌4T1细胞内Ca2+浓度,引起4T1细胞内Ca2+超载,同时能触发线粒体相关的细胞凋亡程序[11]。同时青礞石可以发挥一定的脑瘤治疗作用[12]。瓦楞子常用量为60 g,青礞石常用量为45 g。

2.5 金钱草与虎杖 金钱草味甘、咸,性微寒,归肝、胆、肾、膀胱经,功效清利湿热,通淋,消肿,可治疗热淋、肝胆结石、黄疸等。《陆川本草》言其可“消肿止痛,破积”。虎杖味微苦,性微寒,归肝、胆、肺经,功效祛风利湿、散瘀定痛、止咳化痰,可治疗关节痹痛、湿热黄疸、症瘕等。肝与胆相表里,若湿蕴化热,湿热毒结于肝,肝失疏泄影响胆,胆汁不循常道,则出现黄疸、发热、口干口苦、急躁易怒等症状。对于湿热毒蕴证肝癌患者,齐元富教授善用金钱草配虎杖以清热利湿、化瘀解毒。两药均入肝、胆经,金钱草利水通淋,虎杖清热利湿、苦降通泄。两药配伍应用清泄湿热、通淋之功更佳,可有效治疗湿热黄疸。现代药理学表明金钱草中的槲皮素可通过下调JAK2/STAT3信号通路来抑制肝细胞癌LM3细胞迁移和侵袭[13]。虎杖中的大黄酸可诱导肝癌细胞HepG2中的β-连环蛋白的降解从而抑制癌细胞生长[14]。金钱草常用量为30 g,虎杖常用量为15 g。

2.6 党参与仙鹤草 党参味甘,性平,归脾、肺经,可补中益气,健脾益肺。仙鹤草味苦、涩,性平,归心、肝经,可收敛止血,截疟,止痢,解毒。齐元富教授认为正虚邪实是肝癌的主要病理特点,而正虚又以脾虚为主,脾虚贯穿疾病始终,肝癌患者常出现纳差、乏力、消瘦等症状。这是由于肝失疏泄,肝郁脾虚,致脾胃功能异常,气血生化乏源,久病则致气血阴阳俱虚。齐元富教授喜用党参配伍仙鹤草以扶助正气、调理虚弱。党参主治脾虚气短,纳少便溏等,既能补气,又能补血。如《本草正义》所言:“党参力能补脾养胃,润肺生津,健运中气,本与人参不甚相远。其尤可贵者,则健脾运而不燥,滋胃阴而不湿,润肺而不犯寒凉,养血而不偏滋腻,鼓舞清阳,振动中气,而无刚燥之弊。”仙鹤草俗称“脱力草”,其补虚之力“赛人参”,对于改善乏力和养伤退肿有很好的疗效,且仙鹤草补虚而不滋腻生燥。《百草镜》言其可“下气活血,理百病,散痞满”。两药相配,苦能补阴,甘能补阳,既可补益气血又能软坚散结,阴阳双补,气血双调,补虚强壮,尤其适用于放化疗后骨髓抑制、癌因性疲劳综合征等。党参水提物能够提高单核巨噬细胞的吞噬活性,增强人体免疫功能,还可降低血清中的ALT和ALP以抗疲劳[15]。仙鹤草挥发性成分可以显著抑制人肝癌细胞Hep G2的增殖,促进其凋亡[16]。两药常用量均为45 g。

2.7 青皮与浙贝母 青皮味苦、辛,性温,归肝、胆、胃经,长于疏肝破气,消积化滞。浙贝母味苦,性寒,归肺、心经,长于清热散结,化痰止咳。肝癌发病是由于正虚邪实,气血不和,加之情志失调,肝失疏泄,气滞血瘀,蕴结于肝,渐成癥积。针对肝癌之有形肿块,齐元富教授善用青皮配伍浙贝母以理气疏肝、软坚散结。青皮入肝、胆经,行气力强。《本草纲目》言其“治胸膈气逆,胁痛,小腹疝气,消乳肿,疏肝胆,泻肺气。”浙贝母对于消除瘰疬瘿瘤、疮痈肿毒有很好的效果。《本草正》言其“善开郁结,止疼痛,消胀满,清肝火,明耳目,除时气烦热,黄疸淋闭,便血溺血;解热毒,杀诸虫及疗喉痹,瘰疬,乳痈发背,一切痈疡肿毒。”两药合用,苦能清泄肝火,一温一寒,软化肿块。现代药理研究表明,青皮中川陈皮素可诱导癌细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖[17]。浙贝母具有抗肿瘤和逆转肿瘤细胞耐药的作用[18]。青皮常用量为15 g,浙贝母常用量为30 g。

除上述药对外,齐元富教授还常用红豆杉与瓜蒌皮,女贞子与菟丝子[19],以及佛手、合欢皮与预知子[20]等药对治疗肝癌,并配伍重楼、白花蛇舌草、陈皮、清半夏、麸炒白术等,以补益脾肾,疏肝理气,清热解毒,燥湿化痰,调和阴阳。

3 病案举隅

3.1 病案1 患者,男,64岁,2022年3月21日初诊。主诉:肝癌术后3年余,发现腹腔、肺转移1个月余。患者于2018年行“肝癌切除术”,术后病理提示:肝细胞性肝癌。2022年2月8日因“间断中上腹疼痛”复查CT示:肝右叶略低密度灶较前增大,腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结,左肺下叶结节,考虑转移。既往有乙型肝炎病史。刻下症见:腹痛,恶心,自觉肋下发胀,嗝气,口干口苦,小便黄,大便四五日一行,质干,纳差寐可,周身乏力,近期体质量下降10 kg。舌质淡红,苔薄黄,脉弦。西医诊断:肝癌并腹腔、肺转移。中医诊断:积病;辨证:肝郁化火证。治法:理气止痛,清热养阴。方选柴胡疏肝散合金铃子散加减,处方:柴胡15 g,陈皮12 g,清半夏9 g,乌药12 g,葛根45 g,延胡索24 g,川楝子9 g,金钱草45 g,青礞石60 g,石斛30 g,玉竹30 g,火麻仁45 g,芦根45 g,白芍60 g,炒麦芽45 g。28剂,1剂/d,水煎取汁200 mL,分早晚温服。

2诊:2022年5月25日,诉腹痛较前减轻,食后加重,自觉饱腹感,纳少寐一般,入睡较困难,二便调,乏力较前好转,近期体质量略有下降。舌质淡红,苔薄白,脉弦。辨证:肝郁脾虚证。予上方加佛手30 g,合欢皮30 g,麸炒白术15 g,枳壳15 g,大腹皮15 g,儿茶15 g。28剂,1剂/d,煎服法同前。

3诊:2022年7月4日,诉腹痛减轻,右下腹刀口处发胀,纳眠较前好转,体力一般,近期体质量平稳。舌质红,苔薄黄,脉弦。辨证:肝郁脾虚证。2022年6月28日复查CT示:(1)肝癌术后,肝右叶结节,较前略增大;(2)肝囊肿,腹腔及腹腔干周围淋巴结增大,无著变,转移不除外;(3)左肺结节,无著变,考虑转移;(4)右肺小类结节,钙化灶变化不著。予原方加百合30 g,远志15 g,黄芪45 g,厚朴15 g,砂仁9 g,儿茶15 g,党参60 g。28剂,煎服法同前。

患者坚持服用初诊方加减半年余,症状明显改善,病情稳定,现定期门诊复诊。

按语:齐元富教授认为本病以脾肾不足、气血亏虚为本。本案患者为老年男性,脾肾不足,后天失于濡养,又情志不畅,肝不条达,肝体失于柔和,横逆犯脾,脾胃受制于肝,脾失健运,胃失和降,运化功能减弱,痰浊瘀血内生,搏结患处发为本病,久郁化热。初诊时患者腹痛明显,乏力,消瘦,大便干,苔薄黄,脉弦,辨为肝郁化火证。本阶段治以理气止痛,清热养阴。方选柴胡疏肝散合金铃子散加减。方中柴胡疏肝理气,白芍养血柔肝,共为君药,以奏疏肝养血之功;延胡索、川楝子、乌药疏肝行气以减轻腹痛,为臣药;陈皮、半夏燥湿健脾、化痰散结,炒麦芽消食和胃,葛根、金钱草、芦根、石斛、玉竹以清热滋阴,青礞石重镇降逆止呕,又因患者大便困难、质干,加火麻仁以润肠通便,共为佐使药。2诊时患者自述腹痛较前减轻,但食后加重,入睡较困难,苔薄白,脉弦。齐元富教授认为患者热象减轻,本阶段脾虚加重,仍气滞于肝,肝郁脾虚,故加佛手、麸炒白术、枳壳以顾护脾胃、行气止痛,大腹皮行气宽中,合欢皮解郁安神,儿茶活血疗伤以保肝、抗肿瘤。3诊时患者腹痛、乏力、纳眠均有较好改善。齐元富教授以扶正为主,顾护脾胃之气,予初诊方加黄芪、党参大剂量以健脾益气,砂仁温中行气,加百合、远志以养心安神。本案齐元富教授分阶段论治,先重祛邪而后重扶正,标本兼治。患者服药后主要症状好转,效果较佳。

3.2 病案2 患者,男,46岁,2022年6月20日初诊。主诉:肝癌术后8个月余,介入治疗3次。患者于2021年9月因“进食后伴腹胀1 d”就诊于当地医院,诊断为肝占位。2021年10月行肝癌切除术,术后病理提示:原发性肝细胞癌。术后患者复查示肝癌复发,后行3次肝脏介入治疗,予“仑伐替尼+替雷利珠单抗”联合治疗多周期。2022年6月7日化验结果示:ALT 166 U/L,AST 98 U/L,ALP 300 U/L,AFP 9.3 ng/mL,PLT 57×109/L,WBC 2.32×109/L。既往有乙型肝炎、肝硬化病史。刻下症见:周身乏力,大便2次/d,质稀,纳一般,眠浅易醒,近期体质量略微下降。舌质淡红,苔白厚,脉滑数。西医诊断:肝癌。中医诊断:积病;辨证:湿热困脾证。治法:清热利湿,益气健脾。方选自拟清热利湿解毒方加减,处方:柴胡15 g,重楼12 g,白花蛇舌草15 g,佛手30 g,合欢皮30 g,猪苓30 g,茯苓30 g,炒薏苡仁45 g,炒莱菔子30 g,延胡索30 g,川楝子9 g,大腹皮30 g,炒麦芽45 g,党参45 g,仙鹤草30 g,儿茶12 g。28剂,1剂/d,水煎取汁200 mL,分早晚温服。

2诊:2022年7月20日,诉食后有呕吐感,眼睛干涩,纳寐可,二便调,体力差,近期体质量平稳。舌质青紫,苔薄白,脉弦。辨证:湿热瘀阻证。予上方加菊花15 g,枸杞子15 g,石斛30 g,陈皮12 g,竹茹15 g。28剂,煎服法同前。

3诊:2022年8月22日,诉无明显不适,体力较前好转,纳寐可,二便调,近期体质量平稳。2022年8月化验结果:ALT 151 U/L,AST 85 U/L,ALP 298 U/L,AFP 8.3 ng/mL。舌质淡,苔薄白,脉弦。辨证:湿热困脾证。效不更方,继服2诊方。28剂,煎服法同前。

患者坚持服用初诊方加减3个月余,症状明显改善,病情稳定,现定期门诊复诊。

按语:患者中年男性,乙型肝炎病史,肝病日久传脾,加之情志不遂,气滞血瘀,饮食不节,脾失健运,酿生湿浊,与瘀血淤积患处发为此病。初诊时患者乏力,消瘦,大便次数多,质稀,苔白厚,脉滑数,辨为湿热困脾证。本阶段以清热利湿、益气健脾为主。齐元富教授指出手术后脾肾亏虚,元气易伤,脾虚则易生湿浊,湿郁化热,湿热蕴结于脾,湿性重浊黏腻循经下注于肝,呈肝脾湿热之象。患者以湿热之邪为主,故以自拟清热利湿解毒组方加减,方中柴胡、合欢皮、延胡索、川楝子疏肝行气,共为君药;猪苓、茯苓、薏苡仁、大腹皮清利湿热,为臣药;重楼、白花蛇舌草清热解毒抗肿瘤,炒莱菔子、炒麦芽消食和胃,党参、仙鹤草以健脾补虚,六药共为佐使药。2诊时患者自述食后恶心、呕吐,眼睛干涩;又舌质青紫,苔薄白,脉弦。齐元富教授认为湿热阻于肝胆,血行不畅,久则瘀滞不通,辨为湿热瘀阻证,故加石斛、竹茹以清热和胃;陈皮增强理气健脾化湿之功,化解瘀滞;枸杞子、菊花养肝明目。3诊时患者乏力、呕吐等症状均有好转,但湿热日久胶结难除,仍需清热利湿、疏肝健脾,故予2诊方继续服用。本案患者2诊后诸症好转,提示辨证得当,嘱其续服以祛邪扶正补虚并举。

4 结   语

齐元富教授认为肝癌本虚标实,以脾肾亏虚、气血不足为本,湿、热、瘀、毒互结为标。肝失疏泄,气机失调;湿、热、瘀、毒蕴结于肝,渐成积证。治疗上齐元富教授以健脾益气、补益肝肾以扶助正气,活血化瘀、清热解毒、行气化湿以祛邪攻毒,并充分认识到肝癌不同时期正虚与邪实的关系,灵活辨证组方,善于运用药对治疗肝癌,屡有良效,为肝癌的中医辨证思路和临床治疗提供了经验和借鉴。


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(收稿日期:2022-09-12 编辑:时格格)


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