巴元明运用补肾活血法治疗“环磷酰胺”所致药物性闭经验案1则

引用：李玉婷，胡刚明，巴元明.巴元明运用补肾活血法治疗“环磷酰胺”所致药物性闭经验案1则[J].中医药导报,2019,25(5):136-138.

现代医学将女子年逾16周岁月经尚未来潮，或月经来潮后又中断6个月以上者，称为“闭经”[1]。前者是原发性闭经，后者则为继发性闭经，继发性闭经的发病率约占闭经的95%[2]。而药物性闭经是因为使用药物而导致的闭经，其属于继发性闭经的范畴。环磷酰胺（CTX）为细胞毒药物，其最初是作为抗肿瘤药物应用于临床，因人体内肝细胞微粒体可使其羟化成具有烷化作用的物质，从而有较强的免疫抑制作用[3]，故后来将其广泛用于免疫相关性肾病和结缔组织疾病的治疗。国外资料显示[4-5]，女性长期使用环磷酰胺（CTX）静脉冲击治疗时的闭经率为45%，而口服方式治疗时的闭经率则高达71%。亦有报道称[6]，闭经的风险与使用CTX的女性患者的年龄成正相关，30岁以下患闭经的风险为10%，而40岁以上患闭经的风险则高达60%。动物实验表明，长期使用CTX可升高动物的血清黄体生成激素（LH）和卵泡刺激素（FSH），降低动物的雌激素（E2），使月经量明显减少，严重者可出现闭经[7-9]。目前已证实CTX的活性代谢物对卵泡的毒性作用是通过其与DNA、细胞内酶及蛋白质发生交联而产生的,其能减少初级卵泡和次级卵泡的数量，从而使卵巢丧失排卵功能，引起闭经与不孕[10]。虽然目前临床上常使用激素替代疗法来治疗继发性闭经，其有可能通过改善生殖器官萎缩等症状使患者月经周期恢复正常，但也可能会导致子宫内膜增生，诱发子宫内膜癌、乳腺癌及卒中等疾病[11]，而且临床有效率亦不理想，因此急需寻求安全有效的中医手段干预，以避免或减少闭经给生育期女性患者带来的困扰。

巴元明是湖北省中医院肾病科主任医师，博士研究生导师，国家肾病重点学科、重点专科学术带头人，全国首批优秀中医临床人才，全国第2批老中医药专家学术经验继承人，湖北省首届医学领军人才。巴教授致力于中医药防治慢性肾脏疾病的临床、教学及科研工作30余年，以“勤求古训，博采众方”为追求，在长期的临床实践中，逐步形成了其独具特色的学术思想和临床经验。笔者有幸跟师学习，受益匪浅，现将巴教授运用补肾活血法治疗药物性闭经的验案1则整理如下。

1 医案分析

患者，女，44岁，2015年11月4日初诊。主诉：闭经半年。患者2014年12月体检发现蛋白尿，在襄阳市中医医院确诊为“IgA肾病”，行“环磷酰胺”静脉冲击治疗（1.0 g，每月1次，连续6次），并行“甲泼尼龙琥珀酸钠”静脉治疗（每月1次，连续3月，后改为口服强的松片），于2015年4月9日月经来潮后（第4次环磷酰胺冲击治疗后）即闭经。有“高血压、糖耐量异常”病史，既往月经规律。辅助检查：襄阳市中医医院（2015年5月4日）性激素全套：卵泡刺激素（FSH）99.15 mIU/mL（绝经期16.74~113.59 mIU/mL），促黄体生成激素（LH）92.5 mIU/mL（排卵期19.18~103.03 mIU/mL，绝经期10.87~58.64 mIU/mL），雌二醇（E2）22 pg/mL（卵泡期27~122 pg/mL，绝经期﹤40 pg/mL），孕酮0.14 ng/mL（绝经期0.1~1.8 ng/mL），睾酮0.01 ng/mL（女性0.1~0.75 ng/mL）；2015年6月4日子宫、附件彩超：子宫、附件未见明显异常（子宫切面内经约4.0 cm×3.6 cm×3.5 cm，内膜厚度约0.5 cm）。现在症：小便有少许泡沫，腰部酸软，腰部偶有刺痛感，纳食可，大便调，夜眠安。舌暗，苔薄白，舌下络脉迂曲明显，脉沉细。查体：心肺腹未见异常体征，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。辅助检查：2015年11月3日襄阳市中医医院尿常规：潜血3+，蛋白质+；24 h尿蛋白定量273.62 mg；性激素全套：FSH 98.36 mIU/mL，LH 40.01 mIU/mL，E2 45 pg/mL，提示FSH、LH均较前下降，E2较前上升；子宫、附件彩超提示子宫较前明显缩小（子宫切面内经约2.9 cm×2.7 cm×2.9 cm）。中医诊断：闭经（肾虚血瘀型）；西医诊断：药物性闭经。治法：补肾填精、活血化瘀。处方：熟地黄20 g，山药15 g，山茱萸12 g，菟丝子30 g，枸杞子30 g，芡实30 g，杜仲15 g，桑寄生15 g，怀牛膝15 g，党参20 g，黄芪20 g，茯苓15 g，淫羊藿15 g，丹参15 g，川芎12 g，三七3 g，仙鹤草15 g，甘草10 g。15剂，1剂/d，水煎服，2次/d，200 mL/次。药物服完后患者未及时复诊而自行按该方抓药服用。

2诊：2016年3月2日。患者诉小便泡沫少，腰部酸软感减轻，腰部刺痛感消失，纳食可，大便调，夜眠安，月经未来潮。舌暗，苔薄白，舌下络脉迂曲，脉沉。患者腰部刺痛感消失，但其舌下络脉仍迂曲，考虑其仍有瘀血阻滞的情况，上方加用水蛭3 g，黄芪加量至30 g。15剂，1剂/d，水煎服。患者自觉有效，继续按该方抓药服用。

3诊：2016年6月8日。患者小便泡沫少，腰部酸软感不明显，纳食可，大便调，夜眠安，月经仍未来潮。舌暗，苔薄白，舌下络脉迂曲较前好转，脉沉。辅助检查：2016年6月7日襄阳市中医医院24 h尿蛋白定量233.48 mg。患者24 h尿蛋白较前稍减少，其腰部酸软感不明显，上方去杜仲、桑寄生等补肾强腰之品，其余药物不变。15剂，水煎服。患者继续按该方抓药服用。

4诊：2016年9月8日。患者月初出现少量暗红色阴道出血，2 d即消失，无腹痛及腰痛，纳食可，小便泡沫不明显，大便调，夜眠安。舌稍暗，苔薄白，舌下络脉迂曲进一步好转，脉沉。患者月初曾有少量阴道出血，建议患者复查子宫、附件彩超。患者症状较前好转，舌下络脉迂曲亦明显缓解，效不更方，守方继服15剂。嘱患者月经来潮时务必就诊更换药方。

5诊：2016年12月16日。患者诉连续4个月定期均有少量阴道出血，色暗红，量少，无腰痛及腹痛，纳食可，小便泡沫不明显，大便调，夜眠安。舌稍暗，苔薄白，舌下络脉稍迂曲，脉沉。辅助检查：2016年12月15日襄阳市中医医院子宫、附件彩超：子宫轮廓清晰，形态大小正常，切面内经约4.6 cm×2.6 cm×3.7 cm。目前排除子宫肌瘤导致的出血，考虑为少量月经来潮。

按语：患者既往月经规律，在使用“环磷酰胺”冲击治疗4次后月经推迟来潮，经量明显减少并出现停经现象，其先后两次查性激素全套均提示异常，其子宫亦曾一度萎缩。由于患者有蛋白尿及血尿，巴教授认为应予补肾固涩药物治疗，同时考虑其因药邪损伤肾脏，肾精亏虚，天癸化生无源，加用补肾填精药物，而其舌质及舌下络脉迂曲提示瘀血阻滞，故辅以活血化瘀。患者口服中药以参芪地黄汤为基础方，方中熟地黄补血滋阴、益精填髓，为君药。山茱萸、山药补肾涩精；菟丝子、枸杞子滋补肝肾、益肾固精；芡实补脾益肾固精，共助君药益肾填精。杜仲、桑寄生、怀牛膝补益肝肾；党参、黄芪、茯苓补脾益气、生津养血，肝肾同源，上药共用可养血生精，亦为臣药。淫羊藿温补肾阳，以防滋阴药物太过伤阳，是为佐制。丹参活血祛瘀，有通经之效；川芎活血行气，气行则血行；三七能散瘀止血；仙鹤草收敛止血，亦能补虚，是为佐助。甘草补脾益气、调和诸药，乃为使药。上药共用能补肾填精，益气养血，活血化瘀。气旺血生，精血同源，肾气充沛，肾精充足，血脉通畅，天癸渐充盈，则月经可来潮。2诊中患者舌诊仍提示瘀血明显，故加用水蛭破血痛经、逐瘀消癥，该药用在此处可谓一举两得，既能消除瘀滞，又有通经之效；众所周知，气行则血行，气滞则血瘀，故巴教授在此加大黄芪的剂量，意在气行带动血行，防治瘀滞进一步加重。3诊之时患者腰部酸痛症状不明显，故而去掉补肾强腰之品，但鉴于患者因用药导致肾精亏损，继续使用补肾填精的药物。4诊之时患者诉见少量阴道出血，但导致阴道出血的病因诸多，需要进一步鉴别，故建议患者行妇科相关检查，尤其是子宫附件彩超排除子宫肌瘤或恶性肿瘤，但患者一直未及时复诊。5诊时患者连续4月均有少量阴道出血，子宫附件彩超排除了子宫肌瘤的可能，结合其子宫大小恢复正常，未看到明确的占位性病变，故考虑连续少量阴道出血为月经来潮。患者治疗已近1年，疗效初显。

2 讨   论

药物性闭经为现代医学名词，该病的出现亦是因为西药的临床应用而产生的。导致闭经的药物CTX对于人体而言应为外邪，其为直接致病的原因。药邪直接损伤胞宫，胞宫受损可导致其生理功能紊乱，直接影响月经的来潮。受损胞宫需要大量的血液来濡养以促进其生理功能的恢复，然精血同源，消耗肾精必然会导致肾精亏虚、精血不足，进而使冲任血海亏乏、气血生化无源，不仅不能持续生成血液以濡养胞脉，导致胞宫无血而下致闭经，而且亦能因肾精不足、天癸不充，不能使月经来潮而导致闭经。《景岳全书》有云“五脏之伤，穷必及肾”[12]，意思就是说他脏受损可以累积肾脏，在此则指胞宫受损波及肾脏，最终导致肾精亏虚。药邪通过直接损伤胞宫及间接损伤肾精两种方式致病，最终导致肾精亏虚。另外，药物直接损伤脏器，正气遭药邪攻伐而亏虚，机体生理机能低下导致气机失调，气滞则血瘀，瘀血阻络又进一步加重气滞，阻碍脏腑功能的修复；同时，瘀阻胞脉，继而会影响肾阳的鼓动、肾阴的滋养、肾气的生化，从而会加重肾虚。由此可见，CTX导致的药物性闭经的病因为药邪本身，而其病机为虚实夹杂，虚指肾精亏虚，实则为瘀血阻络，故该病的治则当为补肾活血。

现代医学研究证实[13]，补肾活血法能降低血清FSH、LH，升高E2，调整下丘脑—垂体—卵巢轴，促进卵泡发育，改善卵巢血供，保护卵巢组织，延缓卵巢功能衰退，延缓闭经的发生。

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（收稿日期：2017-11-29  编辑：罗英姣）